涨知识|斩获诺奖的氧感知机制:贫血、癌症、胎儿都和它有关

氧气,分子式 O

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,是氧元素最常见的单质形态,按体积来算在大气中大约占21%,在标准状况下是气体,不易溶于水,密度比空气略大。这种普遍为人所知、人类赖以生存的重要物质,成为了2019年诺贝尔生理学或医学奖的主角。

来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的威廉•乔治•凯林(William G. Kaelin)、来自牛津大学和弗朗西斯•克里克研究所(Francis Crick Institute)的彼得•约翰•拉特克利夫(Peter John Ratcliffe),以及约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的格雷格•伦纳德•塞门扎(Gregg Leonard Semenza),成为了新晋诺奖得主。这三位均生于上世纪50年代的科学家,因“革命性地发现细胞在分子水平上感知氧气的基本原理”而荣获此奖。

氧的地位毋庸置疑。它是动物生命所必需的:被存在于几乎所有动物细胞中的线粒体所利用,从而将食物转化为有用的能量。然而,几个世纪以来,人们虽然了解氧的重要性,但细胞如何适应氧水平的变化一直是未知的。

上述三位科学家从各自的领域出发,最终汇聚并共同解决人类谜团,揭示了生命中最重要的适应性过程之一的机制。他们的发现为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,健康饮食食谱,也为有望对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

诺奖级前期探索

动物细胞如何将食物转化为有用的能量?在三位新晋诺奖得主之前,一些前辈科学家们已经开始探索之路。

据诺贝尔官网资料显示,德国生理学家及医生Otto Warburg曾提出,这种转化是一种酶的过程。1931年,Warburg因“发现呼吸酶的性质及作用方式”被授予诺贝尔生理学或医学奖。

另外,可以想象的是,在进化过程中,为确保组织和细胞有足够的氧气供应会发展出相应的机制。这里必须提到颈动脉体(carotid body),它是颈动脉分支附近的一个化学受器,与颈两侧的大血管相邻并含有特殊的细胞,能侦测动脉血中的气体分压,主要是血氧及二氧化碳,此外也能感测pH值及温度。

1938年,诺贝尔生理学或医学奖授予了比利时医学家Corneille Heymans,以表彰其“发现通过颈动脉体的血氧感应是如何通过与大脑直接交流来控制呼吸频率”。

HIF登场

除了颈动脉体调控快速适应低氧水平(缺氧)外,还有其他一些基本的生理适应。

缺氧的一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,EPO会增加红细胞的生成。这种激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但这一过程本身是如何被氧调控仍是一个谜。

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Gregg Leonard Semenza

塞门扎研究了EPO基因,以及它是如何被不同的氧水平调控。通过基因修饰小鼠,塞门扎发现位于EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。同时,拉特克利夫也研究了EPO基因的氧气依赖调节。

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Peter John Ratcliffe

两个研究小组都发现,不仅仅是在通常产生EPO的肾脏细胞中,几乎所有组织中都存在氧感知机制。

这些重要的发现表明,该机制是普遍的,并在许多不同的细胞类型中发挥功能。

随后,塞门扎希望找出介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。他将这种复合物命名为为缺氧诱导因子(HIF)。塞门扎开始了对HIF复合物的广泛研究,并于1995年发表了一些重要的发现,包括编码HIF的基因的鉴定。研究还发现,HIF包含两种不同的DNA结合蛋白,即所谓的转录因子,现在被称作HIF-1α和ARNT。

基于上述成果,研究人员可以开始着手解决,还有哪些因素参与其中,以及氧感知机制是如何运作的。

VHL:意想不到的帮手

研究已知,当氧含量很高时,细胞含有的HIF-1α很少。然而,当氧含量很低,HIF-1α数量增加,以便它可以结合,从而调节促红细胞生成素基因。

而在正常氧含量水平下,一种被称作蛋白酶体(proteasome)的细胞机制(Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因此获得2004年诺贝尔化学奖),会降解HIF-1α。在这种情况下,小肽泛素(ubiquitin)会结合HIF-1α蛋白。泛素是蛋白酶体降解的标记,而泛素如何以一种氧依赖性的方式结合HIF-1α仍然是一个核心问题。

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William G. Kaelin

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